乳酸菌等から産生されるHYAが食後高血糖を改善できる可能性を1型糖尿病モデルラットで発見

１．発表者

山本　悠太　（和歌山県立医科大学医学部解剖学第一講座　講師）

２．本研究の特徴

• 乳酸菌などの腸内細菌は植物油に含まれるリノール酸からHYA (10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid)を産生しますが、HYAを糖負荷直前に経口投与すると、血糖値の上昇が緩やかになる現象をラット（ネズミの一種）で見つけました。
• この効果は、HYAが腸の粘膜で糖を吸収するタンパク質であるSGLT1の働きを阻害し、また胃の動きを遅くするホルモンであるGLP-1とCCKの分泌を促進させたことによる可能性が示されました。
• インスリン分泌のできない1型糖尿病モデルラットでも血糖値の上昇が緩やかになりました。
• 食事前にインスリンを注射する1型糖尿病の治療法を模倣して、1型糖尿病ラットに糖負荷直前にインスリンを投与した動物モデルに、HYAを糖負荷直前に経口投与すると、食後高血糖が改善されました。
• 本研究より、1型糖尿病を含む食後に高血糖になりやすい糖尿病の患者さんへの応用が期待できます。

本研究は、和歌山県立医科大学　山本悠太講師、山岸直子助教、金井克光教授、北海道大学大学院薬学研究院 鳴海克哉講師、小林正紀教授、同大学の井関健名誉教授（元大学院薬学研究院教授）、Noster 株式会社 R&D本部 米島 靖記との共同研究で行われました。

３．研究の概要

研究の背景

　ご飯やパンなどの炭水化物を食べると、胃に溜まり、少しずつ腸へ運び出され、腸で消化されて糖（注１）になります。糖は腸の粘膜で吸収されると門脈を通って肝臓へ運ばれ（図１）、更に全身へ運ばれることで、血液中の糖濃度（血糖値）が上昇します。この血糖値の上昇に反応し、膵臓からインスリン（注２）というホルモンが分泌されることで血糖値は元に戻りますが、インスリンの効き目が悪い2型糖尿病の患者さんでは食前の血糖が高いことや血糖がなかなか元に戻らないことがあります。血糖が高い状態が続くと、心臓や血管に悪影響があるので食後高血糖を改善するために、2型糖尿病の患者さんではインスリンの分泌を促す薬を使用します。

　HYA（注３）は、乳酸菌などの腸内細菌が植物油に含まれるリノール酸（注４）から産生される代謝物であり、事前に投与することで糖負荷を行ったマウスのインスリン分泌が亢進し、血糖上昇が抑えられることが以前の報告で明らかになっておりました。
　一方、インスリンの分泌細胞が壊されてしまう1型糖尿病では、インスリンが分泌できなくなるため、食直前にインスリンを注射することで補充する治療法が一般的です。一部の研究では、インスリンを食直前に注射する方法よりも食事15～20分ほど前に注射したほうが食後高血糖になりにくいと報告されていますが、患者さんへの精神的な負担が問題になります。

研究の目的

研究の結果

③HYAの血糖上昇抑制効果は1型糖尿病ラットでも有効か？
　今回認めたＨＹＡの血糖上昇抑制効果は糖吸収を抑える効果によるものと考えられたので、インスリンの出ない1型糖尿病ラットでも効能を発揮する可能性を考えました。そこで、1型糖尿病ラットで確認したところ、コントロール群では糖負荷後30分で血糖値が上がりきってしまいますが、HYA群では2時間かけてゆっくり上がっていきました（図６左）。また、1型糖尿病患者さんが、食直前にインスリンを注射する治療法を模して、糖負荷直前にインスリンを注射した1型糖尿病ラットにおいて、コントロール群では糖負荷後に急激な血糖上昇を認めましたが、HYA群では血糖上昇は緩やかになり、血糖最大値も低く血糖値のピークも30分遅らせることが明らかになりました（図6右）。